TMPRSS2 è :
- il gene più frequentemente alterato nel carcinoma della prostata (CaP);
- il gene che codifica una proteasi della membrana della cellula, che consente l’infezione cellulare da coronavirus, incluso SARS-CoV-2.
TMPRSS2 è stato identificato per la prima volta nel CaP.
Le linee cellulari di Cap hanno, in risposta agli androgeni, iper-espresso TMPRSS2.
Studi epidemiologici condotti in diversi paesi, tra cui Cina, Italia e Stati Uniti, hanno mostrato che l’ incidenza e la gravità di COVID-19 sono più elevate negli uomini rispetto alle donne.
L’iper-espressione di TMPRSS2 dovuta agli androgeni ha dato origine all’ipotesi che il predominio maschile nella pandemia di COVID-19 possa essere parzialmente spiegato da TMPRSS2.
Da ciò nascono due quesiti:
- fino a che punto la suscettibilità alle infezioni da coronavirus potrebbe essere potenzialmente ridotta agendo sul segnale androgenico?
- in che misura l’espressione della proteina TMPRSS2 nel polmone o in altri siti di ingresso virale è regolata dalla segnalazione androgenica?
Gli studi finora condotti suggeriscono che i recettori degli androgeni sono nell’uomo espressi nell’epitelio del tratto respiratorio, specialmente nei pneumociti di tipo 2 e nelle cellule epiteliali bronchiali.
Tuttavia, non è noto se gli antagonisti del segnale del recettore degli androgeni possano anche abrogare l’espressione di TMPRSS2 nell’epitelio respiratorio umano.
Se gli studi osservazionali confermassero che l’inibizione del segnale del recettore degli androgeni possa essere una strategia praticabile, allora diverse terapie che reprimono efficacemente l’attività di segnalazione del recettore degli androgeni potrebbero essere rapidamente riproposte per determinarne il beneficio in pazienti con infezione da COVID-19.
Questi farmaci sono stati usati per decennel nel trattamento del CaP.
Gli antiandrogeni disponibili in commercio come enzalutamide, apalutamide o darolutamide, o l’ablazione chimica gonadica, potrebbero, nei pazienti che hanno contratto il virus SARS-CoV-2, potenzialmente ridimensionare l’espressione di TMPRSS2, attenuando così la gravità dei sintomi.
Oltre al potenziale teorico delle terapie mirate ai recettori degli androgeni per modulare l’espressione di TMPRSS2, una strategia alternativa potrebbe prevedere la compromissione diretta dell’attività della proteasi di TMPRSS2.
Anche se non sviluppati appositamente per il targeting di TMPRSS2, gli inibitori della proteasi camostat, nafamostat e aprotinin aerosol hanno dimostrato di attenuare l’attività della proteasi TMPRSS2
Dopo un ampio screening effettuato con diversi composti, per selezionare una molecola in grado di bloccare l’attività della TMPRSS2, la bromexina si è dimostrata un potente inibitore specifico della proteasi di TMPRSS2.
La somministrazione di bromexina ha ridotto la frequenza delle metastasi di CapP senza evidenze di tossicità sistemica.
La bromexina è in uso clinico da decenni come agente mucolitico ed espettorante (Bisolvon®), tuttavia la lunga esperienza clinica non dovrebbe essere presa come prova della sua efficacia e sicurezza.
Come con tutti gli altri potenziali nuovi trattamenti per COVID-19, i dati esistenti sui farmaci aventi come target TMPRSS2 possono essere considerati solo come ipotesi promettenti e richiedono ulteriori rigorosi studi randomizzati per valutarne l’efficacia e la sicurezza nell’uomo.
Fonte:
Konrad H Stopsack, Lorelei A Mucci, Emmanuel S Antonarakis, Peter S Nelson, Philip W Kantoff. TMPRSS2 and COVID-19: Serendipity or Opportunity for Intervention? Cancer Discov. 2020 Apr 10;CD-20-0451.